Ученые РХТУ им. Д.И. Менделеева при участии коллег из ИНЭОС РАН нашли способ применения цианоакрилатов (известны как основа «мгновенных» клеев) для синтеза наноразмерных систем внутриклеточной адресной доставки лекарств. Полученные из таких полимеров капсулы помогут доставить фармпрепараты внутрь клеточных органелл пациента, что особенно важно при лечении онкологических заболеваний, в восстановительной хирургии и генной терапии. Работа является пионерской, аналогов ей на данный момент нет. Результаты исследования российских ученых опубликованы в журнале Mendeleev Communications.
Исследователи считают, что предложенное решение станет в ближайшем будущем частью широко доступной персонализированной медицины — терапии, основанной на индивидуальных особенностях пациента.
В поисках новых видов прозрачного пластика в 1940-х годах американские ученые изобрели цианоакрилат (эфир цианакриловой кислоты), однако настоящий бум цианоакрилаты произвели уже в 1950-х в качестве клеевых композиций, когда на их основе стали выпускать «суперклей» (товарный знак Super Glue). Он склеивает детали за доли секунды при контакте за счет полимеризации жидкого мономера на поверхности соединяемых изделий с образованием соединительного слоя твердого акрилатного полимера. Для инициирования полимеризации обычно достаточно молекул воды, адсорбированной на склеиваемых поверхностях.
«Мгновенным» клеям нашлось множество применений, в том числе экзотических. Спрей цианоакрилата начали применять в криминалистике для обнаружения отпечатков пальцев на сложных и полужидких поверхностях. Цианоакрилатные адгезивы пригодились в челюстно-лицевой хирургии для склеивания тонких костей, в полостной хирургии для фиксации тканей кишечника и в пластической хирургии лица. Во время войны во Вьетнаме каждый американский солдат носил с собой спрей с цианоакрилатом для экстренной остановки обширных кровотечений при ранении. В Советском Союзе семейство адгезивов под маркой «Циакрин» было разработано в ИНЭОС РАН. «Циакрином» соединяли детали спутников в открытом космосе, резиновые уплотнители нефтепровода «Дружба», крепили датчики радиоактивности к стенам разрушенной Чернобыльской АЭС.
Долгое время считалось, что в отличие от остальных видов акрилатов цианакрилатные мономеры — крайне нестабильные соединения. Плохо хранятся, не совместимы с большинством веществ, полимеризуются от «всего подряд» даже в вакууме, в открытом космосе. Собственно, благодаря именно этим свойствам их ценят в качестве основы универсальных мгновенных клеев. Вторым «недостатком» считалась слабая гидролитическая стабильность этих полимеров — полицианоакрилаты медленно разлагаются в воде.
Эти оба свойства оказались весьма кстати при создании инновационных материалов для фармакологии и восстановительной хирургии на основе полицианоакрилатов. Спонтанная анионная полимеризация цианакрилатов позволяет обойтись без токсичных перекисных инициаторов — необходимых компонентов всех других акрилатных систем. Перекиси убивают клетки и разрушают лекарства. В случае цианакрилатов этой проблемы нет. Уникальная способность к гидролизу основной цепи полицианоакрилата позволяет создавать на его основе безопасные биоразрушаемые системы доставки лекарств без риска нежелательных побочных действий.
«Полимеры полны сюрпризов: даже самые известные вещества находят новое применение, ученые открывают новые свойства и создают новые, более энергоэффективные способы синтеза. Часто приводят пример полиэтилена: постоянно идут исследования, ведется большая работа по созданию новых инновационных материалов на его основе. Постоянно появляется информация об открытии новых свойств этого материала ― казалось бы, хорошо известного и изученного. Взаимодействие ученых Менделеевского университета с одним из ведущих академических институтов ИНЭОС РАН ― хороший пример успешного сотрудничества для создания прорывных результатов. Университет традиционно находится ближе к индустрии благодаря постоянному контакту с индустриальными партнерами ― работодателями наших выпускников. Эта близость к реальному сектору позволяет сократить путь от научного исследования до появления новых лекарств в аптеках. Сейчас предстоит большая работа по патентованию и внедрению», ― отметил Илья Воротынцев, и.о. ректора РХТУ им. Д.И. Менделеева.
Благодаря длительным исследованиям в РХТУ им. Д.И. Менделеева было найдено новое применение для полицианоакрилатов, которые, в свою очередь, обрели принципиально иные характеристики. Д.х.н., профессор кафедры химической технологии пластических масс (ХТП) РХТУ Валерий Александрович Дятлов и его команда много лет изучают эти полимеры, синтезируют новые, разрабатывают технологии и оборудование для их синтеза, создают на их основе инновационные биокомпозиционные материалы для хирургии и фармакологии.
«Наши исследования посвящены синтезу принципиально новых производных этил-2-цианакрилата. Ранее были известны только эфиры цианакриловой кислоты. Считалось, что из-за высокой реакционной способности сама цианакриловая кислота нестабильна и не существует, а для ее эфиров, кроме анионной полимеризации было известно весьма ограниченное число химических реакций двойной связи цианакрилатов. Настоящим прорывом стала разработка в ИНЭОС РАН и РХТУ им. Д.И. Менделеева способа синтеза цианакриловой кислоты. Благодаря этому открытию мы смогли разработать способ обратимого присоединения слабых нуклеофилов по двойной связи цианакрилатов, не вызывающий обычной спонтанной взрывной полимеризации. К ним относится обратимое присоединение жирных спиртов к двойной связи этил-2-цианакрилата. Проще говоря, мы синтезировали полимеры, которые прекрасно подходят для создания оболочек для адресной доставки лекарств в организме пациента», — объяснил профессор ХТП РХТУ Валерий Дятлов.
Так работа профессора Валерия Дятлова и его коллег нашла применение в технологии синтеза полимерных нанокорпускулярных носителей лекарств. Оказалось, что из-за обратимости реакции присоединения образуются «временные» поверхностно-активные вещества. Ограниченный срок «жизни» таких соединений сделал их удобным материалом многослойных капсул для целевой («умной») доставки лекарственных препаратов к пораженному органу.
«Полученные нами поверхностно-активные соединения вполне устойчивы, но, если их поместить в подходящую дисперсионную среду, они могут формировать наноразмерные эмульсии и после их самоорганизации отщеплять жирный радикал с образованием капсул с твердой полимерной цианакрилатной стенкой размером менее 100 нанометров. Способ позволяет получать амфифильные полимеры и многослойные капсулы с жидкой внешней фосфолипидной оболочкой поверх твердой. Такие системы хорошо себя зарекомендовали в качестве наноносителей лекарств, способных проникать в живую клетку по механизму слияния мембран, минуя обычный фагоцитоз (способность клеток захватывать и переваривать твердые инородные частицы). Главное преимущество перед мицеллярными нанокорпускулярными носителями состоит в том, что их можно использовать для терапии внутри живого организма, а не только в экспериментах на культурах клеток. В отличие от мицелл и липосом такие капсулы с твердой стенкой не обмениваются содержимым друг с другом и окружающими тканями и способны донести лекарство, находящееся внутри, не только внутрь клеток, но и внутрь конкретных органелл», — рассказал об эффективности полученных полимеров Валерий Дятлов.
По словам ученого, капсулы из новых полимеров могут применяться при лечении онкологических заболеваний и для развития новых направлений в восстановительной хирургии и генной терапии. Появляется возможность доставки нестабильных генов внутрь живых клеток в обход механизма фагоцитоза без их разрушения лизосомальными ферментами.
При выборе цианоакрилатов в качестве материала для стенок капсул менделеевцы уделяли особое внимание безопасности их медицинского использования. Полицианоакрилаты — это единственный тип полиакрилатов, способных разрушаться в организме как ферментативно, так и за счет обычного гидролиза в разумные сроки без риска вызвать нежелательные побочные реакции организма. Однако скорость выведения таких нанокорпускулярных носителей можно регулировать, причем продукты распада выводятся через почки либо «сжигаются» в митохондриях, в то время как большинство синтетических полимерных наноносителей выводятся крайне медленно с желчью.
По данным Валерия Дятлова и его коллектива, выполненная ими работа является пионерской: о зарубежных аналогах самоорганизующихся многослойных цианакрилатных капсул такого типа информации нет. Исследователи надеются, что предложенное ими решение станет в ближайшем будущем частью широко доступной персонализированной медицины — терапии, основанной на индивидуальных особенностях пациента.
Партнерами по сигнальным путям, генной терапии, плазмидам для синтеза морфогенетических белков, транспорта и трансфекции генов в живых клетках стали клеточные биологи из лаборатории регенеративной медицины Санкт-Петербургского института цитологии (ЦИН РАН) под руководством д.б.н. Анны Малашеничевой с участием Анны Мурылевой. В Менделеевском университете работа проводится силами студенческих коллективов трех кафедр РХТУ. Помимо кафедры ХТП в ней принимают активнейшее участие микробиологи и клеточные биологи под руководством Анны Ванюшенковой и масс-спектрометристы под руководством Ефрема Кривобородова.
Пресс-релиз подготовлен на основании материала, предоставленного организацией. Информационное агентство AK&M не несет ответственности за содержание пресс-релиза, правовые и иные последствия его опубликования.
